PNAS | 中山大学王赵玮副教授团队发现蟋蟀麻痹病毒的免疫逃逸新机制

       cGAS-STING通路是脊椎动物抗病毒天然免疫的核心机制。近年研究表明，无脊椎动物具有类似的cGAS样受体（cGAS-like receptor, cGLR）-STING通路。然而，由于缺乏病毒逃逸该通路的直接证据，该通路在无脊椎动物抗病毒反应中的功能重要性一直不确定。本研究以蟋蟀麻痹病毒（Cricket paralysis virus, Cripavirus grylli，CrPV）为研究对象，发现CrPV感染可下调多个剪接体基因并破坏pre-mRNA剪接。这种剪接损伤可以导致STING的转录起始位点改变。从而使STING表达从短型的功能性抗病毒异构体转向一种长型变体，这种长型变体不但不发挥抗病毒作用还能部分抑制功能型STING活性，从而削弱cGLR-STING通路。该研究提供了病毒逃逸无脊椎动物cGLR-STING免疫的证据，并揭示了剪接抑制与STING介导抗病毒反应之间的新联系。

（图1：CrPV感染诱导宿主发生广泛的差异可变剪接）

       研究发现，CrPV感染可诱导宿主发生广泛的差异可变剪接，主要表现为外显子跳跃和内含子保留增加。相比之下，另两种昆虫病毒DCV和FHV感染对剪接的影响明显较弱。（图1）

（图2：CrPV感染导致多个剪接体基因转录下调）

       对这一现象发生的原因进行探究发现，CrPV感染导致多个编码核心剪接体组分的Prp家族基因转录下调。值得注意的是，敲降其中的剪接体“心脏基因”Prp8即可重现类似的剪接改变，并与CrPV感染引起的差异剪接基因高度重叠，表明CrPV可以通过抑制Prp基因转录破坏pre-mRNA剪接。（图2）

（图3：CrPV感染或Prp8敲降导致STING异构体比例变化）

       进一步研究发现，Prp8敲降可增加由上游转录起始位点产生的STING-RC异构体比例，但并不抑制STING总mRNA量。剪接抑制剂处理也产生类似变化，提示剪接抑制可改变STING的转录起始位点选择。（图3）

（图4：两种STING异构体的抗病毒功能分析）

       对两种STING异构体进行功能研究发现，功能型STING异构体（STING-RB）可以翻译产生具有抗病毒功能的短型STING蛋白，而STING-RC转录本翻译产生长型STING-PC蛋白，而不产生具有抗病毒功能的短型蛋白。过表达STING-PC不能抑制CrPV或DCV复制。相反，STING-PC还可以抑制功能性STING寡聚化及其与FADD的互作，并部分抑制功能型STING诱导的抗病毒效应基因表达，提示其可以作为竞争性抑制因子削弱STING介导的抗病毒反应。（图4）

（图5：病毒感染或剪接抑制诱导STING异构体转变的模式图）

       这项研究不仅提供了病毒逃逸无脊椎动物cGLR-STING免疫的证据，也深化了对病毒-宿主相互作用及基因表达调控复杂性的理解。鉴于剪接机制和STING样通路的进化保守性，相关发现为理解不同物种的抗病毒免疫调控提供了参考。

       本研究以“Splicing suppression alters the STING transcription start site to attenuate antiviral innate immunity”为题发表于Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (PNAS)上。中山大学生态学院为本论文唯一单位，我院23级博士生徐佳为本文第一作者，王赵玮副教授为本文通讯作者，23级硕士毕业生廖秋嫦、22级硕士毕业生王嘉茵、杨宇晨副教授、邹媛副教授和已出站博士后别渊源参与了本研究。

全文链接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2613025123

       王赵玮课题组长期从事昆虫病毒学研究，相关论文发表在PNAS（2篇）、Science Advances、eLife（2篇）等国际主流期刊上。课题组拟招收1-2名博士后，欢迎对课题组感兴趣的同学（学科背景不限）联系，邮箱：wangzhw29@mail.sysu.edu.cn